Fibrosi Cistica

Cosa è la Fibrosi Cistica?
La Fibrosi Cistica è la malattia genetica, di tipo autosomico recessivo (solo il figlio che eredita una mutazione dal padre e una dalla madre risulta malato), più frequente nella razza bianca. È causata dalla mutazione di un gene particolare, chiamato CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator), che determina un’alterazione negli scambi di acqua e sali a livello della membrana cellulare di alcuni organi, con produzione di un muco denso e vischioso che compromette in varia misura la funzionalità degli organi interessati (polmoni ed intestino, in particolare). La sua frequenza è di 1 caso ogni 2500 nuovi nati. In Italia sono circa 4500 i pazienti affetti da FC.

Nella popolazione generale un individuo su 25 è portatore sano della mutazione del gene FC. Il portatore non sviluppa la malattia né mostra alcun sintomo. In Italia oltre 2 milioni di persone sono portatori sani del gene CFTR. La Fibrosi Cistica colpisce gli organi contenenti ghiandole a secrezione mucosa, in particolare polmoni, pancreas ed intestino che vengono intasati da muco denso e vischioso. Ciò causa problemi importanti agli apparati respiratorio e digestivo. Le ghiandole sudoripare, inoltre, tendono a produrre un sudore particolarmente salato. Il grado con cui ogni apparato è coinvolto varia da persona a persona. Conseguentemente, anche i sintomi variano da persona a persona.

Qual è la causa della Fibrosi Cistica?
La Fibrosi Cistica è causata da un singolo gene difettoso che si trova sul cromosoma 7 e che regola la produzione di una proteina anomala detta CFTR. La CFTR controlla la secrezione e l’assorbimento di sali a livello cellulare ed è responsabile delle secrezioni particolarmente dense prodotte dalle ghiandole a secrezione esterna (lacrime, sudore, succo pancreatico, muco bronchiale ecc.).

Le prime segnalazioni della malattia
Un antico proverbio tedesco del XVII° secolo così recitava: “morirà presto il bambino, la cui fronte sa di sale se baciata”. Nei tempi antichi nell’Europa del Nord, durante cerimonie di purificazione, si era soliti leccare la fronte di neonati e bambini. Se veniva percepito un sapore salato, il bambino veniva detto stregato e destinato a morte precoce. In tal modo, la saggezza popolare aveva già anticipato quanto l’osservazione medica avrebbe poi scoperto negli anni ’50 e la ricerca scientifica non ancora completamente chiarito. Infatti il testo di questo antico proverbio tedesco ci indica, nella concentrazione di sali nel sudore, il metodo di diagnosi per la Fibrosi Cistica. È proprio questa caratteristica del sudore particolarmente salato, avvertito dalle madri quando baciavano i bambini affetti, che farà chiamare la fibrosi cistica “la malattia del bacio salato”.

Perché alcuni soggetti sono portatori sani della mutazione del gene della Fibrosi Cistica (CFTR)?

Il nostro patrimonio genetico (DNA) ha un’infinita variabilità. Nell‘ambito di questa variabilità, nel corso della storia della specie umana si sono realizzate alcune mutazioni, il cui significato non sempre è chiaro. Molte persone sono portatrici di mutazioni “recessive”, che di per sé non danno malattia (portatori sani). Esse non daranno mai problemi e non comporteranno il rischio di figli malati, a meno che il partner non sia anch’egli portatore della stessa mutazione. In tal caso il rischio di avere un figlio malato aumenta notevolmente.

Teoria del vantaggio del portatore
Perché vi è una notevole diffusione delle mutazioni del gene CFTR nelle popolazioni di pelle bianca?
La teoria del vantaggio del portatore ipotizza che il portatore di una mutazione CFTR abbia avuto, in tempi remoti, un vantaggio nella salute sugli altri individui non portatori, per la resistenza a qualche malattia cui invece il resto della popolazione era suscettibile, come il tifo o il colera, malattie che in passato hanno scatenato epidemie gravissime. Recentemente una ricerca condotta in una popolazione indonesiana, in un’area in cui il tifo è endemico, cioè presente abitualmente in quella regione, ha confermato che effettivamente i portatori FC hanno un rischio di contrarre il tifo molto più basso dei non portatori.
Questa teoria ha una sua validità anche per un’altra malattia genetica, che si trasmette come la FC da due portatori sani, la talassemia o anemia mediterranea: il portatore di talassemia non era in passato (e non è neanche oggi) suscettibile alla malaria. Nelle regioni mediterranee paludose e infestate dalle zanzare, era un vantaggio essere portatori di talassemia, perché non c’era il rischio di prendere la malaria e si sopravviveva, quando molti altri morivano.
La conseguenza in termini genetici è che oggi in alcune zone della Sardegna vi è un portatore di talassemia ogni 10-15 persone. Oggi la malaria è malattia curabile e guaribile ed essere portatori di talassemia non dà più vantaggi, anzi implica il rischio di avere un figlio malato di una grave malattia, se il/la partner è un portatore, esattamente come succede nella Fibrosi Cistica.

Comparsa e tipo di diffusione della mutazione ΔF508 nei secoli

La Fibrosi Cistica nella storia delle popolazioni
La mutazione ΔF508 del gene CFTR è la mutazione più frequente nei soggetti con FC. Le ricerche hanno permesso di stabilire che tale mutazione è comparsa per la prima volta in una popolazione presente circa 50.000 anni fa nell’area compresa tra la Mesopotamia ed il Caucaso. Questa popolazione primitiva si spostò poi in direzione Sud-Nord ed Est-Ovest, insediandosi stabilmente nei nuovi territori.
Oltre alla ΔF508, altre mutazioni del gene CFTR si sono verificate come eventi del tutto spontanei e casuali nel DNA dei nostri antenati. La mutazione G542X, ad esempio, che risale a 3000 anni fa e che rappresenta la seconda mutazione più frequente è comparsa nelle regioni occidentali del Sud Europa e del Nord Africa che si affacciano sul Mar Mediterraneo, a seguito della colonizzazione da parte dei Fenici.
In tempi più vicini, l’intreccio delle razze, con la migrazione forzata dei neri dall’Africa all’America tra il XVI° e XIX° secolo, ha evidenziato come la FC possa ormai considerarsi rilevante ovunque, indipendentemente dalle origini razziali. Questo è in contrasto con quanto si pensava fino a qualche decennio fa e cioè che la FC fosse diffusa solo nella popolazione di pelle chiara, la caucasica.

Come si trasmette la Fibrosi Cistica?
Ognuno eredita tratti o caratteristiche da entrambi i genitori (ad es. il colore dei capelli o degli occhi).
I tratti sono trasmessi dai geni. I geni sono fini strutture fatte di DNA che si trovano all’interno delle cellule del nostro corpo.
I geni forniscono “lo stampo”, “l’impronta” che determina la struttura e la funzione delle cellule del corpo.
I geni sono presenti in coppia, uno ereditato dalla madre e l’altro ereditato dal padre.
Le persone che ereditano uno solo dei geni FC alterati sono definiti portatori del gene FC.
Quando un bambino eredita due geni della FC mutati o alterati, sarà affetto da FC.
Ciò può accadere solo se entrambi i genitori sono portatori.
Se entrambi i genitori hanno un gene difettoso (portatori), ogni figlio ha 1 probabilità su 4 (25%) di essere malato di Fibrosi Cistica; 2 probabilità su 4 (50%) di avere un gene difettoso (bambino portatore), come i genitori; 1 probabilità su 4 (25%) di non avere neanche un gene difettoso (bambino sano).

Ad ogni gravidanza due portatori sani hanno:
il 25% di probabilità di avere figli malati
il 25% di probabilità di avere figli sani
il 50% di probabilità di avere figli portatori sani

Quali sono i sintomi?
La Fibrosi Cistica è caratterizzata dalla produzione di muco denso che compromette la normale funzionalità di diversi organi interni. I sintomi indicativi di Fibrosi Cistica possono comprendere una tosse fastidiosa e persistente, infezioni respiratorie ricorrenti, diarrea protratta e scarso accrescimento. La Fibrosi Cistica è una malattia multiorgano, soprattutto sono colpiti: polmoni, pancreas, fegato, intestino, gonadi, ghiandole sudoripare etc. L’avvento delle indagini genetiche ha permesso di individuare anche alcune forme di fibrosi cistica atipica, caratterizzata da sintomi lievi o isolati (come sterilità o bronchiectasie isolate o pancreatiti ricorrenti etc.). Le diagnosi di Fibrosi Cistica atipica sono generalmente fatte in ambito di screening neonatale o in soggetti in età adulta.

Come si effettua la diagnosi?
La Fibrosi Cistica attualmente viene sempre più frequentemente individuata alla nascita grazie allo screening neonatale. Un discreto numero di bambini e talvolta anche di adulti, viene diagnosticato in seguito alla presenza di sintomi indicativi per Fibrosi Cistica. Oltre lo screening neonatale i mezzi per porre la diagnosi di FC sono il test del sudore e l’indagine genetica.

Screening Neonatale
Consiste nel prelievo in tutti in nati vivi di una goccia di sangue prelevata dal tallone, che viene analizzata generalmente per la ricerca di 3 patologie (fibrosi cistica, fenilchetonuria e ipotiroidismo congenito).

Test del sudore
Rappresenta il test principale per la diagnosi di Fibrosi Cistica. Consiste nella raccolta di una piccola quantità di sudore e nella determinazione della quantità di sale (cloruro di sodio) presente.

Indagine genetica
Consiste nell’analisi di un campione di sangue per ricercare la presenza di difetti (mutazioni) a carico del gene responsabile della Fibrosi Cistica.

Come si cura?
La Fibrosi Cistica è una malattia cronica progressiva complessa, non ancora guaribile, ma sicuramente curabile. Le linee guida internazionali sugli standard di cura sottolineano l’importanza di curare questi pazienti presso Centri specializzati, in cui operano equipes multidisciplinari composte da medici, infermieri, fisioterapisti, psicologi e altre figure professionali che affiancano il team. Gli approcci terapeutici, spesso combinati, per curare la Fibrosi Cistica sono:
Fisioterapia respiratoria: per aiutare a liberare le vie aeree dal muco che può causare infezioni.
Esercizio fisico: utile quale forma di fisioterapia e per il benessere generale.
Terapie farmacologiche: i diversi farmaci (mucolitici, antibiotici ecc.) assunti per via inalatoria, orale o endovena per ripulire il muco e combattere le infezioni.
Nutrizione ed enzimi pancreatici: informazioni dietetiche e assunzione di enzimi pancreatici sostitutivi per aiutare a digerire il cibo.
Terapia delle complicanze: le complicanze tardive della malattia (sterilità, diabete, epatopatia, litiasi bilare ecc.) richiedono specifica terapia.
Trapianto d’organo: gli organi più interessati sono il polmone ed il fegato.

Le prime segnalazioni nella letteratura scientifica medica
Le prime segnalazioni della malattia nella letteratura scientifica medica compaiono nei primi anni del 1900. Nel 1946 Andersen descrisse il quadro clinico della malattia e ne riconobbe le caratteristiche modalità di trasmissione genetica. Nel 1952 l’attenzione degli studiosi si focalizzò sulle caratteristiche del sudore di questi malati, proprio in occasione di un’alta incidenza di episodi di disidratazione grave, secondaria a sudorazioni profuse, nei pazienti FC durante un’ondata di caldo a New York. Nel 1959 Gibson e Cooke, studiando le caratteristiche del sudore di questi malati, misero a punto il test del sudore, che rappresenta ancora oggi il test fondamentale per la diagnosi di fibrosi cistica.

Le prime armi terapeutiche
Negli anni ’50-’60 emerse l’importanza di alcuni patogeni, come lo stafilococco aureo e la pseudomonas aeruginosa, responsabili di infezioni polmonari importanti, capaci di condizionare in modo determinante la sopravvivenza di questi pazienti. Aumentarono gli antibiotici disponibili e con essi le resistenze e gli effetti collaterali.
Nel 1955 Harris evidenziò l’importanza della nutrizione ed i benefici effetti del supporto di enzimi pancreatici, per migliorare la digestione degli alimenti.
La fisioterapia respiratoria basata sulle tecniche di “pulizia bronchiale” (drenaggio posturale) iniziò a diventare un trattamento standard per i pazienti.
La pianificazione e l’avvio di programmi di trattamento preventivo e globale divennero sempre più frequenti nella terapia della FC.

Le nuove scoperte genetiche
Nel 1989 alcuni scienziati canadesi ed americani lavorando insieme scoprirono il gene responsabile dei sintomi della FC. Il gene si trova sul cromosoma 7 e sintetizza la proteina di membrana CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator), il cui malfunzionamento o mancata sintesi è alla base della patologia FC.
Questa scoperta ha modificato il modo di diagnosticare e di curare la fibrosi cistica. Oggi con un semplice prelievo di sangue è possibile ‘scandagliare’ l’intero gene alla ricerca di eventuali mutazioni in tempi piuttosto contenuti. Dal 1989 ad oggi, sono state scoperte più di 1500 mutazioni a carico del gene.
Gli studi di genetica hanno permesso di identificare oltre alle forme classiche di fibrosi cistica (con interessamento polmonare, intestinale, epatico,ecc.), anche altre forme di fibrosi cistica più lievi, spesso con un solo organo interessato. Sono stati migliorati i programmi di screening neonatale ideati per identificare il più precocemente possibile i soggetti malati allo scopo di iniziare precocemente i trattamenti specifici.